各室の紹介

第二室では、医薬品や化学物質の末梢組織、特に心臓に対する薬理作用や安全性、小腸や肝臓を介した薬物動態等について研究しています。MPS(Microphysiological systems、生体模倣システム)*やヒトiPS細胞由来分化細胞を研究ツールとして用いた研究を行っており、幅広い研究手法を基にレギュラトリーサイエンス研究を遂行しています。

*MPSとは
ヒト外挿性の向上、動物実験代替および医薬品開発コスト削減等の観点から革新的なin vitro評価法の有用なツールとして世界中から注目されています。一般的には、スフェロイド等の三次元培養から流路を有する複雑な培養系や複数の臓器・細胞を連結させるorgans-on-a-chipまでを幅広く包括しています。

1. ヒトiPS心筋細胞を用いた3次元心筋組織による収縮評価系の開発

医薬品には副作用として心筋の収縮障害を引き起こすものが多数存在します。それらの医薬品による心筋収縮障害を非臨床試験の過程で予測するためのモデルとしてヒトiPS心筋細胞を用いた3次元心筋組織を作製しています。作製した3次元心筋組織の両端には柔軟性のある支柱を連結させており、心筋組織が収縮する様子が観察できる系になっています。その心筋組織に催不整脈性や収縮障害性を有する化合物を添加することで、その化合物の心筋組織の収縮性へのリスクを評価しています。最近では、肝細胞と3次元心筋組織をMPSデバイス上で共培養させ、肝代謝を考慮した代謝物による催不整脈リスク評価系の構築も行っています。

2. 腸－肝連結型MPSによる初回通過効果モデル開発

OECD（Organisation for Economic Co-operation and Development、経済協力開発機構）では、化学物質のヒト健康影響に対する評価としてテストガイドライン（TG）を定めています。それらの半分以上は、まだラット等の動物を用いた試験ですが昨今の動物愛護の観点から動物を用いない試験法への置き換えが求められています。 化学物質が体内へ入る際の入口として重要な小腸と肝臓を連結した腸－肝連結型MPSを用いて初回通過効果モデルの開発を行っています。また、MPSの社会実装やさらにその先の行政利用を見据えて【MPS実用化推進協議会】が令和5年8月に設立されました。この事務局も担当しています。

MPSに関連したテーマを他にもいくつか進めています。ご興味がありましたら、山崎までお問い合わせください。大学院生等の受入れも行っていますので、ご相談ください。

1. Horiuchi S, Koda N, Ikeda Y, Tanaka Y, Masuo Y, Kato Y, Yamazaki D. Examination of common culture medium for human hepatocytes and engineered heart tissue: Towards an evaluation of cardiotoxicity associated with hepatic drug metabolism in vitro. PLoS One. 19, e0315997, 2024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39715174/
2. Mizoi K, Okada R, Mashimo A, Masuda N, Itoh M, Ishida S, Yamazaki D, Ogihara T. Novel Screening System for Biliary Excretion of Drugs Using Human Cholangiocyte Organoid Monolayers with Directional Drug Transport. Biol Pharm Bull. 47, 427-433, 2024.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38369341/
3. Uchiyama Y, Yamazaki D, Kobayashi N, Kanda Y, Sugita-Konishi Y. Electrophysiological Effect of Citreoviridin on Human InducedPluripotent Stem Cell-derived Cardiomyocytes. Shokuhin Eiseigaku Zasshi. 63, 210-217, 2023.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36575035/
4. Zhou X, Park KH, Yamazaki D, K Lin PH, Nishi M, Ma Z, Qiu L, Murayama T, Zou X, Takeshima H, Zhou J, Ma J. TRIC-A Channel Maintains Store Calcium Handling by Interacting With Type 2 Ryanodine Receptor in Cardiac Muscle. Circulation Research. 2020 Feb 14;126(4):417-435.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31805819/
5. Nishimura A, Shimoda K, Tanaka T, Toyama T, Nishiyama K, Shinkai Y, Numaga-Tomita T, Yamazaki D, Kanda Y, Akaike T, Kumagai Y, Nishida M. Depolysulfidation of Drp1 induced by low-dose methylmercury exposure increases cardiac vulnerability to hemodynamic overload. Science Signaling. 2019 Jun 25;12(587).
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31239323/
6. Yamada S, Yamazaki D, Kanda Y. 5-Fluorouracil inhibits neural differentiation via Mfn1/2 reduction in human induced pluripotent stem cells. Journal of Toxicological Science. 43, 727-734, 2018.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30518710/
7. Yamada S, Kubo Y, Yamazaki D, Sekino Y, Nomura Y, Yoshida S, Kanda Y. Tributyltin Inhibits Neural Induction of Human Induced Pluripotent Stem Cells. Scientific Reports. 8, 12155, 2018.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30108368/
8. Yamada S, Yamazaki D, Kanda Y. Silver nanoparticles inhibit neural induction in human induced pluripotent stem cells. Nanotoxicology, 12, 836-846, 2018.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29902946/
9. Yamazaki D, Kitaguchi T, Ishimura M, Taniguchi T, Yamanishi A, Saji D, Takahashi E, Oguchi M, Moriyama Y, Maeda S, Miyamoto K, Morimura K, Ohnaka H, Tashibu H, Sekino Y, Miyamoto N, Kanda Y. Proarrhythmia risk prediction using human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. Journal of Pharmacological Sciences, 136, 249-256, 2018.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27554434/

1. Yamazaki D, Ishida S. Global expansion of microphysiological systems (MPS) and Japan's initiatives: Innovation in pharmaceutical development and path to regulatory acceptance. Drug Metab Pharmacokinet. 60, 101047, 2025.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39847978/
2. Aoi T, Asaka I, Akutsu H, Ito Y, Kataoka K, Kanda Y, Kojima H, Sekino Y, Suemori H, Nakagawa M, Nakamura K, Nakamura Y, Fujii M, Furue M, Yamazaki D. Japanese Working Group for Consideration of Good Cell Culture Practice. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 60, 563-568, 2024.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38472720/
3. Parish ST, Aschner M, Casey W, Corvaro M, Embry MR, Fitzpatrick S, Kidd D, Kleinstreuer NC, Lima BS, Settivari RS, Wolf DC, Yamazaki D, Boobis A. An evaluation framework for new approach methodologies (NAMs) for human health safety assessment. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2020 Apr;112:104592.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32017962/
4. Kanda Y, Yamazaki D, Osada T, Yoshinaga T, Sawada K. Development of torsadogenic risk assessment using human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes: Japan iPS Cardiac Safety Assessment (JiCSA) update. Journal of Pharmacological Sciences. 138, 233-239, 2018.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30415824/
5. Pamies D, Bal-Price A, Simeonov A, Tagle D, Allen D, Gerhold D, Yin D, Pistollato F, Inutsuka T, Sullivan K, Stacey G, Salem H, Leist M, Daneshian M, Vemuri MC, McFarland R, Coecke S, Fitzpatrick SC, Lakshmipathy U, Mack A, Wang WB, Yamazaki D, Sekino Y, Kanda Y, Smirnova L, Hartung T. Good Cell Culture Practice for stem cells and stem-cell-derived models. ALTEX, 34, 95-132, 2017.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555184/