各室の紹介

第二室では、医薬品や化学物質の末梢組織、特に心臓に対する薬理作用や安全性について研究しています。Microphysiological systems (MPS、生体模倣システム)、ヒトiPS細胞由来分化細胞や遺伝子改変マウスを研究ツールとして用いた研究を行っており、幅広い研究手法を基にレギュラトリーサイエンス研究を遂行しています。

ヒトiPS心筋細胞を用いた3次元心筋組織による収縮評価系の開発

医薬品には副作用として心筋の収縮障害を引き起こすものが多数存在します。それらの医薬品による心筋収縮障害を非臨床試験の過程で予測するためのモデルとしてヒトiPS心筋細胞を用いた3次元心筋組織を作製しています。作製した3次元心筋組織の両端には柔軟性のある支柱を連結させており、心筋組織が収縮する様子が観察できる系になっています。その心筋組織に催不整脈性や収縮障害性を有する化合物を添加することで、その化合物の心筋組織の収縮性へのリスクを評価しています。

MPSを用いた化合物の薬物動態・安全性評価法の開発と標準化

MPSはヒト外挿性の向上、動物実験代替および医薬品開発コスト削減等の観点から革新的なin vitro評価法の有用なツールとして世界中から注目されています。スフェロイド等の三次元培養から流路を有する複雑な培養系や複数の臓器・細胞を連結させるorgans-on-a-chipまでを幅広く包括しています。薬理部ではMPSを用いた新たな薬物動態試験や安全性薬理試験法の開発を行っています。また、社会実装のさらにその先の行政利用を見据えて令和5年8月に設立された【MPS実用化推進協議会】の事務局を担当しています。

心臓特異的TRIC-B欠損マウスを用いた医薬品の副作用発現に関する研究

TRICチャネルは小胞体膜上に発現するカウンターイオンチャネルです。全身の組織に普遍的に発現するTRIC-Bを欠損すると、肺胞が膨らまず呼吸困難により生まれた直後に死亡してしまいます。このような理由から心臓におけるTRIC-Bの機能的役割はまだわかっていません。医薬品による副作用の発現にもTRIC-Bが関与している可能性があり、それを研究するためのツールとして心臓特異的TRIC-B欠損マウスを用いています。

1. Zhou X, Park KH, Yamazaki D , Lin PH, Nishi M, Ma Z, Qiu L, Murayama T, Zou X, Takeshima H, Zhou J, Ma J. TRIC-A Channel Maintains Store Calcium Handling by Interacting With Type 2 Ryanodine Receptor in Cardiac Muscle. Circulation Research. 2020 Feb 14;126(4):417-435.
2. Nishimura A, Shimoda K, Tanaka T, Toyama T, Nishiyama K, Shinkai Y, Numaga-Tomita T, Yamazaki D , Kanda Y, Akaike T, Kumagai Y, Nishida M. Depolysulfidation of Drp1 induced by low-dose methylmercury exposure increases cardiac vulnerability to hemodynamic overload. Science Signaling. 2019 Jun 25;12(587).
3. Sato C, Yamazaki D , Sato M, Takeshima H, Memtily N, Hatano Y, Tsukuba T, Sakai E. Calcium phosphate mineralization in bone tissues directly observed in aqueous liquid by atmospheric SEM (ASEM) without staining: microfluidics crystallization chamber and immuno-EM. Scientific Reports. 9, 7352, 2019.
4. Yamada S, Yamazaki D , Kanda Y. 5-Fluorouracil inhibits neural differentiation via Mfn1/2 reduction in human induced pluripotent stem cells. Journal of Toxicological Science. 43, 727-734, 2018.
5. Yamada S, Kubo Y, Yamazaki D , Sekino Y, Nomura Y, Yoshida S, Kanda Y. Tributyltin Inhibits Neural Induction of Human Induced Pluripotent Stem Cells. Scientific Reports. 8, 12155, 2018.
6. Yamada S, Yamazaki D , Kanda Y. Silver nanoparticles inhibit neural induction in human induced pluripotent stem cells. Nanotoxicology, 12, 836-846, 2018.
7. Yamazaki D , Kitaguchi T, Ishimura M, Taniguchi T, Yamanishi A, Saji D, Takahashi E, Oguchi M, Moriyama Y, Maeda S, Miyamoto K, Morimura K, Ohnaka H, Tashibu H, Sekino Y, Miyamoto N, Kanda Y. Proarrhythmia risk prediction using human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. Journal of Pharmacological Sciences, 136, 249-256, 2018
8. Yamada S, Kubo Y, Yamazaki D , Sekino Y, Kanda Y. Chlorpyrifos inhibits neural induction via Mfn1-mediated mitochondrial dysfunction in human induced pluripotent stem cells. Scientific Reports, 7, 40925, 2017.
9. Ando H, Yoshinaga T, Yamamoto W, Asakura K, Uda T, Taniguchi T, Ojima A, Shinkyo R, Kikuchi K, Osada T, Hayashi S, Kasai C, Miyamoto N, Tashibu H, Yamazaki D , Sugiyama A, Kanda Y, Sawada K, Sekino Y. A new paradigm for drug-induced torsadogenic risk assessment using human iPS cell-derived cardiomyocytes. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 84, 111-127, 2017.