業務紹介

1. 医薬品の使用実態調査ならびに安全対策推進のための薬剤疫学的研究

    近年、医療情報の電子化政策の進展により、病院情報システムの普及とともに、種々の医療ビッグデータの研究利用が可能となっている。本事業では、全国の病院施設の電子医療情報データ等のリアルワールドデータを用いて、薬剤疫学的手法により、医薬品の使用実態ならびに副作用の検出手法の開発や、その手法を用いた安全対策への応用に関する研究を行っている。本研究により、未知の副作用の検出やリスク因子の解析、添付文書の改訂・安全性情報の発出等の行政施策に関する効果の検証など、今後の行政的対策に向けた薬剤疫学的な方法論を確立し、これにより科学的根拠に立脚した市販後安全対策の推進に貢献することを目指している。近年は、使用促進政策が進む後発品やバイオシミラーの安全性に関する研究にも取り組んでいる。
    これまで、全国の大学病院等との連携にて共同研究も進め、厚生労働省/医薬品医療機器総合機構が構築を進めてきた「MID-NET（Medical Information Database Network）」の本格運用に向けた先行的研究も行ってきた。

   『共同研究病院施設』
   浜松医科大学附属病院、東京大学医学部附属病院、香川大学医学部附属病院、九州大学医学部附属病院、国立がん研究センター中央病院、神戸大学医学部附属病院

   

   主な研究成果

   • 抗がん剤カペシタビンの皮膚症状と有効性との関連を示唆
   • 重篤副作用（横紋筋融解症、ヘパリン起因性血小板減少症、薬物性肝障害、薬剤性高血糖、低カルシウム血症）の検出アルゴリズムの開発ならびにリスク因子の同定
   • 行政施策（オセルタミビルの10代への処方制限、クロピドグレルとオメプラゾールとの併用注意、デノスマブによる低カルシウム血症の予防）の臨床現場における反映・効果を評価

   主な成果発表（誌上発表）

   1. Imatoh T, Sai K, Saito Y. The Association Between Concurrence of Infection and the Onset of Severe Eruption or Liver Injury in Patients Using Antipyretic Analgesics: A Matched, Nested Case-Control Study. J Clin Pharmacol. 2020; 60:1177-1184.
   2. Imatoh T, Sai K, Takeyama M, Segawa K, Yamashita T, Nakashima N, Kataoka Y, Yokoi H, Hiramatsu T, Ohe K, Kimura M, Hori K, Kawakami J, Saito Y. Evaluating the impact of regulatory action on denosumab-induced hypocalcaemia in Japan. J Clin Pharm Ther. 2019; 44:788-795.
   3. Imatoh T, Sai K, Takeyama M, Hori K, Karayama M, Furuhashi K, Segawa K, Kimura M, Kawakami J, Saito Y. Identification of risk factors and development of detection algorithm for denosumab-induced hypocalcaemia. J. Clin. Pharm. Ther. 2019; 44: 62-68.
   4. Takeyama M, Sai K, Imatoh T, Segawa K, Hirasawa N, Saito Y: Influence of Japanese Regulatory Action on Denosumab-Related Hypocalcemia Using Japanese Adverse Drug Event Report Database. Biol. Pharm. Bull. 2017; 40: 1447-1453.
   5. Imatoh T, Sai K, Hori K, Segawa K, Kawakami J, Kimura M, Saito Y: Development of a novel algorithm for detecting glucocorticoid-induced diabetes mellitus using a medical information database. J. Clin. Pharm. Ther. 2017; 42: 215-220.
   6. 佐井君江. 医療情報データベースを用いた行政施策の評価, 医薬ジャーナル, 2016, 52, 75-9.
   7. Hanatani T, Sai K, Tohkin M, Segawa K, Saito Y: Impact of Japanese regulatory action on metformin-associated lactic acidosis in type II diabetes patients. Int. J. Clin. Pharm. 2015; 37: 537-545.
   8. Hanatani T, Sai K, Tohkin M, Segawa K, Kimura M, Hori K, Kawakami J, Saito Y: A detection algorithm for drug-induced liver injury in medical information databases using the diagnostic scale in Japan as compared to the CIOMS/RUCAM scale. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2014; 23: 984-988.
   9. Hanatani T, Sai K, Tohkin M, Segawa K, Antoku Y, Nakashima N, Yokoi H, Ohe K, Kimura M, Hori K, Kawakami J, Saito Y: Evaluation of two Japanese regulatory actions using medical information databases: a “Dear Doctor” letter to restrict oseltamivir use in teenagers, and label change caution against co-administration of omeprazole with clopidogrel. J. Clin. Pharm. Ther. 2014; 39: 361-367.
   10. Hanatani T, Sai K, Tohkin M, Segawa K, Kimura M, Hori K, Kawakami J, Saito Y. An algorithm for the identification of heparin-induced thrombocytopenia using a medical information database. J Clin Pharm Ther. 2013; 38: 423-428.
   11. Sai K, Hanatani T, Azuma Y, Segawa K, Tohkin M, Omatsu H, Makimoto H, Hirai M, Saito Y. Development of a detection algorithm for statin-induced myopathy using electronic medical records. J Clin Pharm Ther. 2013; 38: 230-235.
   12. Azuma Y, Hata K, Sai K, Udagawa R, Hirakawa A, Tohkin M, Ryushima Y, Makino Y, Yokote N, Morikawa N, Fujiwara Y, Saito Y, Yamamoto H. Significant association between hand-foot syndrome and efficacy of capecitabine in patients with metastatic breast cancer. Biol. Pharm. Bull. 2012; 35: 717-724.
2. 東・東南アジア地域における薬物応答性の民族差に関する研究

    本邦における医薬品開発の効率化のためには、今後は日本人との民族的類似性の高い東アジアや東南アジア諸国との共同治験を推進することが重要となる。そのため、アジア地域の薬物応答性の民族差の有無や、その要因の検討は重要課題である。特に内因性因子として重要な遺伝子多型情報は、医薬品承認審査に活用することも求められており、また、医薬品規制調和会議 (ICH) E17ガイドライン「国際共同治験の計画及びデザインに関する一般原則に関するガイドライン」では、民族的類似性の高い集団をまとめる併合集団の考え方も導入され、アジア地域への本ガイドラインの適用が期待されている。さらに、近年は各国の薬剤疫学データベースを用いた民族差の研究も活発化している。
    そこで、本研究では、東・東南アジア諸民族を中心に、薬物応答性関連分子（代謝酵素、トランスポーター、免疫応答性分子等）の機能変化をもたらす遺伝子多型頻度を調査し、日本人との民族差の有無を明らかとするとともに、東・東南アジア諸国を含む国際共同治験データや、東アジア諸国のレセプトデータベースを用いてレトロスペクティブ解析を実施し、アジア諸国における医薬品の有効性ならびに安全性の民族差の有無、及び民族差をもたらす遺伝的要因や他の背景要因について評価・考察を行っている。これらの研究成果を通じて、アジア地域を中心とする国際共同治験の推進、医薬品開発の効率化に貢献することを目指している。

   『共同研究施設』
   北里大学、浜松医科大学、日本医薬品医療機器総合機構(PMDA)、静岡県立総合病院、名古屋市立大学、東京理科大学、成功大学（台湾）、ソウル大学（韓国）

   

   主な研究成果

   • これまで7種の薬物代謝酵素（シトクロームP450、抱合酵素等）、5種の薬物トランスポーター（ABCトランスポーター、SLCトランスポーター等）、2種の薬物受容体、ならびに4種のHLA分子の多型について、それぞれ主要な機能多型頻度の民族差を調査し、以下の多型について、日本人と東・東南アジア諸民族との間で一定基準以上の頻度差のあることを明らかとした。今後、日本とアジア諸国を含む国際共同治験を進める上で、これらの民族差を考慮すべきであることを示すものである。
     
     日本人と東・東南アジア諸民族との間で頻度差の見られる機能多型
     • 代謝酵素：CYP2D6*10, CYP3A5*3, UGT1A1*6, NAT2*7, GSTM1/GSTT1欠損型
     • HLA分子：HLA-B*58:01, HLA-A*31:01
   • 開発企業との連携にてアジア地域を含む国際共同治験データを用いて、3種の医薬品カテゴリー（糖尿病薬、呼吸器病薬、精神・神経薬）の8品目、及び2種の医薬品カテゴリー（統合失調症薬、排尿障害改善薬）の2品目について、有効性の民族差に関するレトロスペクティブ解析を行った結果、全般的に日本と他のアジア諸国間において、有効性に大きな差の無いことを示唆する知見が得られ、有効性に影響する因子ならびに地域差/民族差をもたらす可能性のある要因も見い出された。
   • 日本、韓国及び台湾の連携施設との共同により、各国のレセプトデータベースを用いて、アロプリノール誘因性重症薬疹の発症頻度の民族差，及び遺伝的要因及び他のリスク要因との関連を明らかとした。

   主な成果発表（誌上発表）

   1. Sato T, Cheng CL, Park HW, Kao Yang YH, Yang MS, Fujita M, Kumagai Y, Tohkin M, Saito Y, Sai K: Real-world evidence of population differences in allopurinol-related severe cutaneous adverse reactions in East Asians: A population-based cohort study. Clin Transl Sci. 2021; 14:1002-1014.
   2. Sai K, Nakatani E, Iwama Y, Hiraoka S, Tohkin M, Uyama Y, Saito Y. Efficacy Comparison for a Schizophrenia and a Dysuria Drug Among East Asian Populations: A Retrospective Analysis Using Multi-regional Clinical Trial Data. Ther Innov Regul Sci. 2021; 55:523-538.
   3. Sai K, Yoshida A, Hanatani T, Imatoh T, Takeuchi M, Narukawa M, Watanabe H, Uyama Y, Saito Y.: Population/regional differences in efficacy of 3 drug categories (antidiabetic, respiratory and psychotropic agents) among East Asians: A retrospective study based on multiregional clinical trials. Br J Clin Pharmacol. 2019; 85: 1270-1282.
   4. Imatoh T, Sai K, Saito Y: Pharmacogenomic information in the Warning section of drug labels: A comparison between labels in the United States and those in five other countries/regions. J Clin. Pharm. Ther. 2018; 43: 493-499.
   5. 斎藤嘉朗, 宇山佳明, 佐井君江, 頭金正博: 国際共同治験の現状と東アジア治験の推進のための民族差研究. レギュラトリーサイエンス学会誌. 2017; 7: 61-69.
   6. 前川京子、佐井君江：薬物相互作用に影響を及ぼす遺伝子多型とその人種差. ファルマシア: 2014; 50, 669-673.
   7. Saito Y, Sai K, Kaniwa N, Tajima Y, Ishikawa M, Nishimaki-Mogami T, Maekawa K. Biomarker exploration and its clinical use. Yakugaku Zasshi. 2013; 133: 1373-1379.
   8. Kurose K, Sugiyama E, Saito Y. Population differences in major functional polymorphisms of pharmacokinetics/pharmacodynamics-related genes in Eastern Asians and Europeans: Implications in the clinical trials for novel drug development. Drug Metab Pharmacokinet. 2012; 27: 9-54.
   9. Sai K, Saito Y. Ethnic differences in the metabolism, toxicology and efficacy of three anticancer drugs. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2011; 7: 967-988.
3. 医薬品の安全性に関する情報の科学的・体系的収集，解析，評価及び提供に係る研究事業

    本事業は，過去の薬害事件（サリドマイド、スモン=キノホルム、薬害エイズ、薬害肝炎、薬害ヤコブ病など）からの教訓により、2003年から開始している。医薬品の安全性に関する情報を広く海外から収集し、専門の研究者が重要で信頼性の高い情報を選別し、解析と評価を行った上で日本語の概要として「NIHS医薬品安全性情報」（各号10～20ページ）を、平成15年4月より隔週で年間26号（令和3年3月時点で計475号）発行し、厚生労働省、医薬品医療機器総合機構等に送付して行政支援を行っている。また一般への情報提供を目的として、衛研ホームページに「NIHS医薬品安全性情報」を隔週で発行・掲載している。（https://www.nihs.go.jp/dig/jindex.html） 本サイトには、1年間（2018年4月～2019年3月）に、総計約35万件のアクセスがある。

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