ナノ医薬品に関するレギュラトリーサイエンス研究

国立医薬品食品衛生研究所で進められているナノ医薬品に関するレギュラトリーサイエンス研究について紹介いたします。
本研究では、ナノ医薬品の開発環境整備のために、品質、有効性、安全性の観点から、ナノ医薬品の適切な評価戦略を構築することを目的としております。

1. ナノ医薬品の評価法の開発とガイドライン作成に関わる研究

・化学、製造、及び品質管理において考慮すべき事項の整理
・非臨床薬物動態、薬力学、毒性試験において考慮すべき事項の整理
・ヒト初回投与試験において考慮すべき事項の整理

【成果】
リポソーム製剤の開発に関するガイドラインNew
本ガイドライン案は、リポソーム製剤の品質特性、品質管理、非臨床評価にあたっての留意点及び評価項目、さらにヒト初回投与試験に先立って確認しておくべき事項について、厚生労働省の「ナノ医薬品に関する勉強会」において作成された文書です。

核酸(siRNA)搭載ナノ製剤に関するリフレクションペーパーNew
本リフレクションペーパーは、ナノ技術を応用したキャリアを用いたsiRNA医薬品の開発・評価において留意すべき点について、「ナノ医薬品に関する勉強会」における議論をまとめたものです。

ブロック共重合体ミセル医薬品の開発について厚生労働省/欧州医薬品庁の共同リフレクション・ペーパー
本リフレクションペーパーは、ブロック共重合体ミセル製剤の品質特性、製造工程管理、非臨床評価にあたっての留意点及び評価項目、さらにヒト初回投与試験に先立って確認しておくべき事項について、厚生労働省の「ナノ医薬品に関する勉強会」における議論をもとに、厚生労働省と欧州医薬品庁が共同で作成した文書です。

「ブロック共重合体ミセル医薬品に関する欧州医薬品庁(EMA)との共同文書作成」
第10回レギュラトリーサイエンス学会シンポジウム 2014年1月16日 (一部改変)

2. 革新的医薬品・医療機器・再生医療製品実用化促進事業への参画

目的:革新的技術を応用した医薬品、医療機器、再生医療製品の審査に必要なガイドラインの早期作成に資する研究を行うとともに、研究機関と国立医薬品食品衛生研究所及び独立行政法人医薬品医療機器総合機構との間で人材交流を行います。

課題:ナノテクノロジーを基盤とした革新的医薬品 に関する評価方法
研究機関:北海道大学、東京大学、国立がん研究センター


3. 評価手法等の開発に関わる研究

本研究では、主として生体内安定性や生体内分布等の体内動態の制御を目的として開発されているナノ医薬品を対象としています。これらのナノ医薬品はそのサイズやそれに由来する生体内分子との相互作用により、従来の低分子医薬品と異なる体内動態挙動がもたらされると考えられます。従って、ナノ医薬品の体内動態(全身レベルから組織・器官レベル、細胞レベル、細胞小器官レベル)に関するデータ、さらには情報が重要です。その上で、ナノ医薬品の体内動態と品質特性の関係に関する知識を蓄積し、体内動態に重要な影響を及ぼす製剤の重要品質特性を明らかにします。同様に、体内動態と医薬品としての有効性・安全性との関係に関する知識や、重要品質特性に影響する製造工程パラメータに関する知識を蓄積することにより、ナノ医薬品の的確な製剤設計、合理的な製法・品質管理システムが構築されると考えられます。

1) ナノ医薬品の物理的化学的特性に関する研究
・ナノ医薬品の物理的化学的特性の解析手法の開発研究
・ナノ医薬品の体内動態に影響を及ぼす重要品質特性の同定に関する研究
・ナノ医薬品の開発におけるQbD(Quality by Design)の適用に関する研究
・ナノ医薬品の開発における同等性/同質性(コンパラビリティー)の考え方に関する研究

Related publications in the scientific journals
・“Control of liposomal penetration into three-dimensional multicellular tumor spheroids by modulating liposomal membrane rigidity” Mol. Pharm.14, 2158-2165 (2017) New
・“Membrane rigidity determined by atomic force microscopy is a parameter of the permeability of liposomal membanes to the hydrophilic compound calcein.” AAPS PharmSci Tech 18, 1887-1893 (2017) New
・“Evaluating the properties of poly (lactic-co-glycolic acid) nanoparticle formulations encapsulating a hydrophobic drug by using the Quality by Design approach. ” Chem. Pharm. Bull. 65, 218-228 (2017) New

・“Atomic force microscopic analysis of the effect of lipid composition on liposome membrane rigidity.” Langmuir 32, 6074-6082 (2016)
・“Observation of liposomes of differing lipid composition in aqueous medium by means of atomic force microscopy.” Microscopy (Oxf) 65, 383-389 (2016)
・“General considerations regarding the in vitro and in vivo properties of block copolymer micelle products and their evaluation.” J. Control. Release 210, 76-83 (2015).
・“ナノ医薬品開発に関する動向” 薬学雑誌 133, 43-51 (2013):(リポソーム製剤の開発における同等性/同質性(コンパラビリティー)の適用に関する考察)
・“Size separation and size determination of liposomes.” J. Sep. Sci. 34, 2861-2865 (2011).
・“Size separation of colloidally dispersed nanoparticles using a monolithic capillary column.” J. Chromatogr. A 1218, 5520–5526 (2011).
・“Controlled structure and properties of silicate nanoparticle networks for incorporation of biosystem components” Nanotechnology 22, 205702 (2011).

2) ナノ医薬品の体内動態に関するin vitro, in vivo評価手法の開発
・安定性、標的性、有効成分の放出に関するin vitro/in vivo評価手法の研究
・イメージング技術等を用いたナノ医薬品の体内動態・細胞内動態及びその評価手法の研究

Related publications in the scientific journals
・“Effect of knockout of Mdr1a and Mdr1b ABCB1 genes on the systemic exposure of a doxorubicin-conjugated block copolymer in mice.” Mol. Pharm. 12, 3175-3183 (2015)
・Leading Opinion “Elucidating the molecular mechanism for the intracellular trafficking and fate of block copolymer micelles and their components.” Biomaterials 35, 1347-1358 (2014).
・“Intracellular trafficking mechanism, from intracellular uptake to extracellular efflux, for phospholipid/cholesterol liposomes. ” Biomaterials 33, 8131-8141 (2012).
・“Evaluation of intracellular trafficking and clearance from HeLa cells of doxorubicin-bound block copolymers.” Int. J. Pharm. 423, 401– 409 (2012)
・“Rapid and sensitive method for measuring the plasma concentration of doxorubicin and its metabolites” Chem. Pharm. Bull. 60(3), 391-396 (2012).
・“Analysis of intracellular doxorubicin and its metabolites by ultra-high-performance liquid chromatography” J. Chromatogr. B., 878, 1466-1470 (2010).

3) ナノ医薬品の安全性に関する評価手法の開発
・ナノ医薬品による免疫学的生体反応や血液適合性(溶血性、凝固系、補体系等への影響)に関する評価手法の研究
・ナノ粒子の腸管吸収や腸管細胞への影響を評価するin vitro評価手法の研究

Related publications in the scientific journals
・“Cell type-specific responses of peripheral blood CD14-positive monocytes to liposome-encapsulated immunostimulatory siRNA.” Biol. Pharm. Bull. 39, 1859-1867 (2016) New
・“リポソーム製剤の特性と評価” 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス 47, 333-341, (2016) New
・“Physicochemical properties and in vitro intestinal permeability properties and intestinal cell toxicity of silica particles, performed in simulated gastrointestinal fluids.” Biochim. Biophys. Acta, 1840, 1171-1180 (2014).