研究概要 RESEARCH

当部は第1室及び第2室からなり、医薬品などの各種化学物質の有効性・安全性を明らかにすることを目的として、有機化学的手法を用いた、化学物質の分子構造と化学反応性に関する研究、および、有害物質の作用発現機構の解明に関する研究を行っています。

また、新医薬品および各種有用物質の開発を目的として、生理活性を有する新規化合物の合成と反応性に関する研究、構造活性相関に関する研究、および、最新の機器分析手法ならびに物理計算手法を用いた化合物の構造解析および反応性の解明に関する研究を行っています。

第一室

化学合成による生理活性物質の創出

細胞内には生理活性を有する様々な分子が存在しており、それらは生命活動において重要な役割を果たしています。我々は主に低分子化合物をベースとして、生理活性を有する新規化合物及び、標的となるタンパク質等と相互作用する化合物の設計・合成を行っています。合成した化合物と標的との相互作用を解析することで化合物および標的の機能を調べることができます。また、タンパク質に対する阻害剤として、核酸分子(オリゴ核酸やアプタマー)を利用した研究も行なっています。

Development of bioactive small molecules

Various bioactive molecules play an important role for life activity in cells. We design and synthesize novel bioactive small compounds, and also the molecules interacting their target proteins. We perform the analysis of the interaction between the synthesized compounds and their target molecules to investigate their functions. We also develop medium-size molecules, nucleic acids (oligonucleotides, aptamer etc.) as inhibitors of protein function.

タンパク質分解を誘導する低分子化合物の創製

タンパク質にはがんなど特定の疾病の原因となるものがあり、化合物を用いてその分解を誘導することで治療法として利用できる可能性があります。我々はタンパク質の分解誘導剤として、疎水性の側鎖官能基を有する結合分子を設計・合成し、タンパク質との結合親和性やタンパク質分解能について調べています。この分子は標的とするタンパク質に結合して不安定化し、ユビキチン-プロテアソーム系によるタンパク質分解を誘導することでタンパク質分解誘導剤として機能します。また、近年注目を集めているユビキチンリガーゼ(E3)を利用した標的タンパク質分解誘導剤(SNIPER/PROTAC)に関しては、E3レパートリー拡張を目指した研究や、それらによるタンパク質分解メカニズムの解明に向けたケミカルバイオロジー研究を行っています.

Small molecules inducing protein degradation (Small molecule-based protein degrader)

Small molecules inducing protein degradation (Small molecule-based protein degrader) Certain proteins are related to disease such as cancer. Protein degrader could be a candidate as an anti-tumor therapeutic agent. We design and synthesize the ligands having the hydrophobic side chains、 and evaluate the binding property and their ability as protein degraders. We estimate that these molecules induce protein degradation via ubiquitin-proteasome system. We are also interested in the chemical biology of the Ubiquitin ligase (E3)-related targeted protein degrader (SNIPER/PROTAC). We are working on expanding new E3 ligands and elucidating the protein degradation pathway by these compounds.

生理活性物質のアナログ合成:新規CDN誘導体の創製

生体内には様々な生理活性を有する低分子化合物が数多く存在しています。例えばCDN分子の一種であるc-di-GMPは細菌のバイオフィルム形成を阻害する機能があることから、医療への応用が期待されています。しかしながら天然のCDNのままでは、物性の点で医薬品として利用が困難です。我々はこのような分子の構造を化学的な手法によって修飾することで物性の改善や新たな機能の付与を試みています。

Design and synthesis of the bioactive molecule analogs.

Various bioactive small molecules play an important role for life activity in cells. One of cyclic dinucleotide (CDN), c-di-GMP, a bacterial second messenger has inhibition activity in biofilm formation, which is attractive for clinical use. We focus on these functions and improve their property such as solubility, stability, membrane permeability via chemical modification for biological applications.

第二室

ペプチド二次構造制御を基軸とした生理活性ペプチドの開発研究

主にペプチドを用いた、構造特性やその生理活性応用に関する研究を行っています。ペプチドが生理機能を発揮するためには、正しい構造を形成する必要があります。我々は、ペプチドの二次構造を制御する方法を提案し、二次構造による抗菌活性や細胞膜透過性などの生理活性への影響を検討しています。

Development of bioactive peptides based on the control of their secondary structure

We develop the several bioactive peptides and analyze their structural properties. The functional side chains of peptides should be appropriately positioned to exert their biological functions. We focused on the methods how regulate the secondary structure of peptides and investigate the effects of secondary structure of peptides on their biological functions such as antimicrobial activity, protein-protein interaction inhibition, and cell-membrane permeability.

抗菌活性を示す安定化ヘリカルペプチドの開発

様々な抗菌薬が開発される一方で、多剤耐性菌の出現が問題となっています。これら多剤耐性菌に対し抗菌ペプチドが治療薬として期待されています。抗菌ペプチドは両親媒性によって細菌の細胞膜に穴を開けることで抗菌活性を示します。我々は、抗菌ペプチドの二次構造に着目し、より高い抗菌活性を示す抗菌ペプチドの開発に取り組んでいます。

Development of amphipathic antimicrobial peptides

Amphipathic helical peptides containing hydrophobic amino acids and cationic lysine (Lys) residues often have antimicrobial activities against gram-negative and gram-positive bacteria. These helical peptides have the ability to disrupt bacterial membranes. As part of our ongoing research into controlling the secondary structures of short peptides and their functionalities, we develop a several amphipathic antimicrobial peptides.

タンパク質間相互作用阻害剤の創製と応用

細胞内には様々なタンパク質が存在し、その中でたんぱく質が特定のタンパク質と相互作用することで、活性化・不活性化を制御し細胞や組織レベルでの機能に貢献しています。がんなど特定の疾患では細胞の増殖を促すようなタンパク質の過剰活性化が問題となります。そこで、このようなタンパク質の活性化に関わるタンパク質間相互作用を阻害することができれば、がんの増殖を抑える機能が期待できます。当研究室では、疾患に関わるタンパク質間相互作用阻害剤の開発を目指し、計算化学を用いることで最適なペプチドのデザイン・合成し、構造解析、生理活性の検討を行っています。また、このように開発したタンパク質の表面に強く結合できる中分子ペプチドを基に、タンパク質の分解誘導剤(SNIPER/PROTAC)の設計・合成、分解活性等の機能の評価を行ない、従来標的とすることが難しかったタンパク質を含む様々なタンパク質を標的とした分解誘導剤への応用を行っています。

Development of protein-protein interaction inhibitors and peptide-based protein degraders

There are many proteins in the cell, and protein-protein interactions (PPIs) are related to several physiological functions. In cancer cells, the proteins, which promote the proliferation of cancer cells, are overexpressed and/or constitutively activated. The inhibitor of the PPIs participating in proliferation of cancer cells could be a candidate as anti-tumor therapy. Aiming at development of PPIs inhibitors, we design and synthesize the peptides using computational study, and evaluate their secondary structure and biological properties. We design and synthesize peptide-based targeted protein degraders (SNIPER/PROTAC) which could exhibit high binding affinity to access the surface of proteins, and also apply their ability for undruggable proteins.

DDSキャリアペプチドの開発

近年、核酸やペプチドなどを用いた中分子創薬が注目を集めています。しかし、ペプチドや核酸等の水溶性の高い分子は細胞膜を通ることができず、その機能を発揮できません。我々はこれら水溶性分子を細胞内に導入する方法として細胞膜透過性ペプチド(CPPs; Cell-penetrating peptides)に着目しています。CPPsは細胞膜を透過するだけでなく、水溶性分子を同時に細胞内に輸送する分子です。CPPsの二次構造と細胞膜透過性と相関性に着目した新しいCPPsの開発を行っています。

Development of carrier peptides for drug delivery system

Medium-sized Molecular Drug such as nucleotides, and peptides are receiving much attention. However, the poor cell-membrane permeability of oligonucleotide or peptides due to their high hydrophilicity imposes a significant barrier to practical applications. Expectations have also recently emerged that cell-penetrating peptides (CPPs) could be used as tools for efficiently delivering hydrophilic cargo molecules into cells. We developed the novel CPPs focused on their secondary structures.

安定なヘリカルペプチドをテンプレートとした効率的ペプチド創薬技術の開発

 ペプチド医薬品が生理活性を発揮するためには、正しい二次構造の形成と側鎖を適切に配置する必要があります。しかし、その両立は多くのペプチドを合成し構造を解析する必要があります。そこで、我々は安定なヘリカル構造を形成するペプチドをテンプレートにして、様々な官能基を後から導入することで、効率的に生理活性ペプチドを見出す研究に取り組んでいます。

Development of post-functionalizable peptide foldamers

The appropriate choice of amino acid residues and positioning of side chains are extremely important for the exertion of biological activities of peptides. Therefore, the regulation of secondary structures and appropriate choice of amino acids need to be compatible for the development of peptide-based drugs, but this is difficult to achieve. In order to overcome this issue, we aim at development of a method that introduces several side chains or functional groups into a helical template peptide for development of bioactive peptides.

関連部門との共同研究

  • 高度化・国際化に対応した日局データベースに関する研究
  • 医薬品品質保証システムの進歩に対応した日本薬局方の改正のための研究
  • 危険ドラッグ等の乱用薬物に関する分析情報の収集及び危害影響予測のための研究
  • 化学合成による既存添加物の定量用標品の供給に関する研究
  • 革新的医薬品等開発のための次世代安全性評価法の開発・標準化と基盤データ取得
  • がん特異的な蛋白質分解医薬品の開発
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