環境保健クライテリア 156
Environmental Health Criteria 156

ヘキサクロロブタジエン hexachlorobutadiene

(原著136頁,1994年発行)

更新日: 1997年1月7日
1. 物質の同定、物理的・化学的特性、分析方法
2. ヒトおよび環境の暴露源
3. 環境中の移動・分布・変質
4. 環境中の濃度およびヒトの暴露
5. 体内動態および代謝
6. 環境中の生物への影響
7. 実験動物およびin vitro試験系に対する影響
8. ヒトへの影響
9. ヒトの健康リスクおよび環境への影響の評価
10. 今後の研究
11. 国際機関によるこれまでの評価

→目 次


1.物質の同定、物理的・化学的特性、分析方法

a 物質の同定
 化学式	C4Cl6
 化学構造

3次元の化学構造の図の利用
図の枠内でマウスの左ボタンをクリック → 分子の向きを回転、拡大縮小 右ボタンをクリック → 3次元化学構造の表示変更

 分子量 260.8  一般名 hexachlorobutadiene  その他の名称 1,3-hexachlorobutadiene, 1,1,2,3,4,4-hexachloro-1,3-, butadiene, perchlorobutadiene  商品名 C-46, Dolen-pur, GP40-66: 120, UN2279  略称 HCBD  CAS登録番号 87-68-3  RTECS登録番号 EJ0700000 b 物理的・化学的特性 表 ヘキサクロロブタジエンの物理的・化学的特性a    ────────────────────────────  物理学的状態 液体  色 無色透明  沸点(101.3kPa) 212℃  融点 −18℃  密度(20°) 1.68 g/cm3  蒸気密度(空気=1) 9.0  蒸気圧(20℃)b 20 Pa(0.15 mmHg)  水溶解性(25℃)c 3.2 mg/l  Log n−オクタノール/水分配係数 4.78c, 4.90d   (Kow)  発火温度 610℃    ──────────────────────────── a 特記しない限り,データは二次資料より引用した。 b McConnell et al.(1975) c Banerjee et al.の実験により d Chiouの実験により      ────────────────────────  ヘキサクロロブタジエンは、常温および常圧においては、非引火性、不燃性の無色 透明の液体である。それは水にはわずかに溶けるのみであるが、エーテルおよびエタ ノールとは混和し得る。  本物質はガスクロマトグラフィにより検出可能で、定量的に測定し得る。その検出 限界は、空気中で0.03μg/m3、水中で0.01μg/l、土壌あるいは堆積物で0.7μ g/kg湿重量、血液中では0.02μg/lである。組織中では0.47μg/kg湿重量の濃度 が測定されている。


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2.ヒトおよび環境の暴露源  ヘキサクロロブタジエンは、天然産物としての存在は報告されていない。それは主 として、重質分留の塩素化炭化水素製造時の副産物として生成される(Hex-waste)。 重質分留分中の本化合物の年間生産量は、1982年において10,000トンと推定されて いる。  ヘキサクロロブタジエンは、塩素プラントの塩素含有ガスの再生利用に、またガ ス・ストリームより特定の揮発性有機化合物除去の洗浄液として用いることができる。 それは、ジャイロスコープの流体、熱伝達物質、変圧器、絶縁および水圧流体、エラ ストマー(訳者注:常温でゴム状弾性を有する物質)、化学物質中間体、燻蒸剤とし て用いられてきた。
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3.環境中の移動・分布・変質  それが環境中へ入る主な経路は、廃棄物および種々な使用からの排出物である。環 境媒体間の移動は、主として蒸発や微粒子への吸着によりおこり、次いで蓄積あるい は堆積をもたらす。ヘキサクロロブタジエンは土壌中を速やかに移動することはなく、 堆積物中に蓄積される。水中では大きな異変がない限り存続すると考えられる。加水 分解は起こらない。この物質の生分解性は十分には研究されていないが、好気性条件 下では容易に生分解されるように見える。ヘキサクロロブタジエンは、表面において 光分解する。さらに、蓄積やヒドロキシラジカルとの反応は、ヘキサクロロブタジエ ンの対流圏における重要な廃棄坑と推測され、大気中における半減期は2.3年までと 推定される。本物質は、実験室および野外の双方の観察により確認されたように、強 い生物濃縮性をもっている。平均的な恒常状態における生物濃縮係数は、湿重量に おいて5,800および17,000であることがニジマスにより実験的に測定されている。 生物的拡大は、実験室および野外のいずれにおいても観察されていない。
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4.環境中濃度およびヒトの暴露  ヘキサクロロブタジエンは都市部の大気中で測定され、すべての場合において0.5 μg/m3 以下の濃度であった。辺鄙な地域における濃度は1pg/m3 以下であっ た。ヨーロッパにおける湖沼および河川中の濃度は2μg/lの記録があるが、平均濃 度は通常100ng/l以下である。カナダのグレート・レイク地方においては、ずっと低 い濃度(1ng/l程度)が測定されている。湖底堆積物の濃度は、120μg/kg乾燥重 量である。1960年代の古い堆積物層では、より高い濃度(550μg/kg湿重量)を含 んでいる。この堆積物の濃度は、堆積物中の粒子サイズの増大を示している。  水生生物類・鳥類・哺乳類中のヘキサクロロブタジエン濃度は、生物濃縮を示して いるが生物的拡大は示していない。汚染された水中では、数種類の生物中から、1,000 μg/kg湿重量の濃度が、また1種類では120mg/kg(脂質ベースで)が測定された。 現在の濃度は、一般には100μg/kg湿重量以下で、工場の流出液とはかけ離れた数 値である。  この化合物は、ヒトの尿、血液、組織中からも検出されている。高脂質成分を含む ある種の食品においては約40μg/kg、1件の場合では1,000μg/kgが発見された。  1件の研究では、1.6〜12.2mg/m3 の職業暴露と20μg/lの尿中濃度が報告され ている。
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5.体内動態および代謝  ヘキサクロロブタジエンは、実験動物への経口投与後は速やかに吸収されるが、吸 入あるいは経皮暴露後の吸収率については検討されていない。ラットおよびマウスに おいては、この化合物は主として肝臓、腎臓、脂肪組織に分布しており、その排泄は 迅速である。また、肝臓および腎臓のタンパク質、核酸との結合が立証されている。  本化合物の実験動物における生体内変化は、飽和への過程のように見える。この過 程は、主として、ヘキサクロロブタジエンが最初にS−グルタチオン結合に転化され るグルタチオン媒介の経路に先立って行われる。これらの結合は、腎尿細管細胞の刷 子縁*膜内でさらに代謝を受け反応性のイオウ代謝産物となり、観察された腎毒性、 遺伝毒性、発がん性については、おそらくその物質で説明されよう。
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6.環境中の生物への影響  ヘキサクロロブタジエンは、水生生物類に対して中等度から高度の毒性を示す。魚 類と甲殻類は最も感受性が高く、96時間のLC50値(注:50%致死濃度)は、それぞ れ、0.32 〜1.2および0.09〜約1.7 mg/lである。魚類においては、腎臓が標的臓器 であることが示されている。  藻類および魚類を用いた数件の長期試験に基づき、影響の認められない濃度(NOEL) は0.003mg/lが確定され、本物質は水生生物に極めて有毒な化合物と分類された。研 究の最終目標には、一般毒性、神経毒性、生化学、血液学、病理学、生殖パラメータ が含まれる。コイ科の魚を用いた28日間の生涯初期テストでは、0.017mg/l以上の濃 度において生殖は影響されなかったが、一方0.013および0.017mg/lにおいては、死 亡率の増加と体重の減少が観察された。NOELは0.0065 mg/lであった。  陸生生物を用いた唯一信頼し得るニホン・ウズラの90日間の飼育試験において、 本化合物の濃度0.3〜30mg/kg食餌を含有する食餌を与えた場合、その生存率は10 mg/kg食餌の場合においてのみ減少した。
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7.実験動物および   in vitro(試験管内)試験系への影響  7.1 一般毒性  ヘキサクロロブタジエンは、単回の経口用量投与後において、成獣ラットに対して 軽度から中等度の毒性、離乳して日の浅いオスのラットに中等度の毒性、離乳して間 もないメスのラットに対しては高度の毒性を示した。その主要な標的臓器は腎臓であ り、肝臓の重要性はずっと低い。  動物データに基づくと、ヘキサクロロブタジエンの蒸気は粘膜を刺激し、その液体 は腐蝕性熱傷を負わせる性質がある。本物質は感作物質と見なされる。  ラット・マウス・ウサギの腎臓において、ヘキサクロロブタジエンは、腎尿細管上 部に用量依存性の壊死を発生させる。成獣のオスのラットは、成獣メスのラットある いは若いオスよりも、腎毒性に対する感受性は低い。若いマウスは成獣よりも毒性影 響を受け易く、性別による差は明らかではない。成獣のメスのラットにおいては、腎 臓壊死の認められた1回の腹膜内投与の最低用量は25mg/kg体重であり、成獣のオス およびメスのマウスにおいては6.3 mg/kg体重であった。腎臓における生化学的変化 および明らかな機能変化は、壊死がおこったと同程度あるいはより多い用量において 発生した。  ラットを用いた6件の短期経口投与試験、2件の生殖試験、1件の長期経口試験に おいても、腎臓は主要な標的臓器であった。用量関連の影響には、腎臓重量の減少お よび腎尿細管上皮の変性が含まれる。ラットにおける腎毒性の2年間の研究において は、有害影響の認められない濃度(NOAEL)は0.2 mg/kg体重/日であった。マウス における13週間の研究では、NOAELは0.2 mg/kg体重/日であった。双方の動物種に おいて、成獣のメスは成獣のオスよりも影響を受け易かった。  1件の短期吸入試験(6時間/日で12日間)では、蒸気濃度267mg/m3 におい て腎臓に対する同様の影響が認められ、呼吸困難および副腎皮質の変性も観察された。  7.2 生殖・胎児毒性・催奇形性  ラットにおいて、2件の食餌による生殖への影響の研究が、それぞれ、用量20お よび75mg/kg体重/日により行われ、出生時体重の減少、新生仔の体重増加率の低下 が、それぞれ、母獣の毒性発現用量の20および7.5mg/kg体重において見られた。 75mg/kg体重/日の高い毒性用量では、受胎と子宮における妊卵着床が十分に妨げら れた。骨格の奇形は観察されなかった。  2件の催奇形性試験では、ラットは21および160mg/m3 の濃度のヘキサクロロ ブタジエンの蒸気に6時間/日(妊娠後6〜20日)吸入暴露され、あるいは腹膜内へ の10mg/kg体重/日(妊娠後1〜15日)の適用により、胎児は出生時体重の減少、心 臓発育の遅滞、尿管の肥大を含む発生毒性を示したが、著しい奇形はなかった。発育 の遅滞は、母獣にも毒性を示す濃度において観察された。  7.3 遺伝毒性および発がん性  ヘキサクロロブタジエンは、エームス・サルモネラ・テストのグルタチオン結合生 成物の形成に有利な特殊条件下で遺伝子突然変異を誘発する。それは1件のin vivo (生体内)試験では染色体異常を誘発したが、2件のin vitro(試験管内)試験では 認められなかった。1件のin vitro試験では、姉妹染色分体交換の頻度はチャイニ ーズ・ハムスター卵巣細胞において増加した。ヘキサクロロブタジエンのイオウ代謝 産物による高い変異原性が報告されている。 in vitro試験において、この化合物は シリアン・ハムスターの培養胎芽線維芽細胞において不定期DNA合成を誘発したが、 ラットの培養肝細胞では見られなかった。それはラットにおけるin vivo試験で不定 期DNA合成を誘発したが、キイロショウジョウバエでは性に関連した(伴性の)劣性 致死性突然変異の誘発はなかった。  唯一の長期研究(2年間)では、ヘキサクロロブタジエン含有の食餌を、0.2、2、 20mg/kg体重/日の用量で与えられたラットにおいて、腎尿細管新生物の発生率の増 加が最高用量の濃度においてのみ観察された。  7.4 毒性のメカニズム  ヘキサクロロブタジエンの腎毒性、変異原性、発がん性は、毒性イオウ結合物1− (グルタチオン−S-yl)−1,2,3,4,4−ペンタクロロ−1,3−ブタジエン(GPB)の生 合成により左右される。この結合物は主として肝臓で生成され、次いで胆汁、消化 管、腎臓中で代謝され、1−(システイン−S-y1)−1,2,3,4,4−ペンタクロロ−1,3 −ブタジエン(CPB)となる。CPBの活性化は、システイン結合β−リアーゼ(訳者注: 脱離酵素)に依存し、尿細管上部の細胞中で反応性のチオケトンとなり、最終的に細 胞質の高分子との共有結合を生じる。
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8.ヒトへの影響  一般集団への病原性の影響は報告されていない。  ヘキサクロロブタジエンを燻蒸剤として用いていた農業作業者の間での疾患 (disorders)が2件報告されているが、彼等は他の物質にも暴露されていた。ヘキ サクロロブタジエンの製造に従事していた作業者において、末梢血液の白血球に染色 体異常頻度の増加が見出され、その場合の暴露濃度は1.6〜12.2 mg/m3と報告され ている。
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9.ヒトの健康リスクおよび環境への影響の評価  9.1 ヒトの健康リスクの評価  ヒトについての研究はほとんどないため、その評価は主として実験動物による研究 に基づいている。しかし、ヒトにおける限定的なin vitroでのデータでは、ヒトに よるヘキサクロロブタジエンの代謝は、動物で観察されたものと類似していることが 示唆された。  ヘキサクロロブタジエンの蒸気は、ヒトの粘膜に刺激を与えると見なされ、その液 体は腐蝕性熱傷を負わせる性質がある。その化合物も感作物質と見なされている。  その毒性の主要な標的臓器は腎臓であり、重要性はずっと低いが、次は肝臓である。 ラットおよびマウスによる短期および長期の経口投与試験に基づき、そのNOAELは 0.2mg/kg体重/日である。1件のラットによる短期吸入試験(6時間/日で12日間) においてはNOAELは53 mg/m3 であった。  出生時の体重減少および新生仔の体重増加率の低下は、母獣への毒性発現用量にお いてのみ観察され、それは発生毒性(developmental toxicity)も示した。  一部の研究では陰性の結果が報じられているが、ヘキサクロロブタジエンは、遺伝 子突然変異、染色体異常、姉妹染色分体交換および不定期DNA合成の増加が報告され ている。ヘキサクロロブタジエンは、動物における遺伝毒性について限定的な証拠を 示しているが、ヒトの場合は不十分である。  ラットに対するヘキサクロロブタジエンの長期経口投与においては、腎尿細管の新 生物の発生頻度増加の誘発が見出されたが、高用量においてのみ著しい腎毒性を発現 させた。発がん性の証拠は動物については限定的であり、また、ヒトにおいては不十 分である。  マウスおよびラットに対する0.2mg/kg体重/日のNOAELに基づき、ヒトについて 0.03〜0.05mg/kgのNOAELが推定された。この推定されたNOAELと、汚染飲料水と高 脂質含有の食品からの本化合物の吸収による最大摂取総量/日の推算値との間には、 150倍の安全性の余裕(a margin of safety)がある。  9.2 環境への影響の評価  ヘキサクロロブタジエンは、水生生物類に対しては中等度から高度の毒性を示し、 特に甲殻類および魚類は最も感受性の高い生物種である。環境の警戒濃度(concern level)としては0.1μg/lが確立されている。点発生源からの環境中の最高予測濃 度は、外挿された環境中の警戒濃度の2倍であるため、汚染された表層水中の生物類 はリスクを受けるであろう。底生生物への悪影響も除外できない。  ヘキサクロロブタジエンの哺乳類への毒性を考慮すると、他の生物種による底生あ るいは水生生物類の摂取は懸念を生じさせるであろう。
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10.今後の研究  ヘキサクロロブタジエンは本来は廃棄物であり、その環境汚染は世界の一部区域で 燻蒸剤として限定的に利用されているためである。WHOタスク・グループは、必要と する追加的情報として次の領域を確認した。  a)光分解および生分解に重点を置いた環境中でのヘキサクロロブタジエンの分解。  b)底生生物に対する試験を含むヘキサクロロブタジエンの陸上における毒性 (terrestrial)。  c)ヘキサクロロブタジエンのin vivo(生体内)における遺伝毒性。マウスの骨 髄細胞における小核あるいは染色体異常誘発の新しい試験は現有データを補強する であろう。  d)ヒトの肝臓および腎臓酵素によるヘキサクロロブタジエンのグルタチオン誘導 の結合物との代謝、個人間の変動性。
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11.国際機関によるこれまでの評価  ヘキサクロロブタジエンの発がんリスクは、1979年、国際がん研究機関による評価 を受けた(IARC, 1979)。  ヘキサクロロブタジエンに関するIARCモノグラフにおいて報告されたデータの要 約と評価をここに再掲する。  実験データ  ヘキサクロロブタジエンは、ラットおよびマウスの経口投与試験によりテストされ、 動物の両性において良性(benign)および悪性(malignant)の腫瘍を腎臓に発生さ せた。1件の実験では、マウスに対する腹膜内注射による不適切な試験が行われた。  ヒトのデータ  IARCワーキング・グループは、疫学研究のケース・リポートの入手はできなかった。  50年以上にわたる各種の塩素化炭化水素の副産物としてのヘキサクロロブタジエ ンの存在と、一部地域における殺虫剤としての使用は、職業上および一般的環境の双 方において、ヒトの広範囲な暴露を意味しており、これはその環境中の存在について の報告により確認されている。  評 価  ヘキサクロロブタジエンの発がん性は、ラットでは限定的な証拠が示された。 
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Last Updated :10 August 2000
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