環境保健クライテリア 168
Environmental Health Criteria 168


クレゾール  Cresol


(原著144頁,1995年発行)

-目次-
1.要   約
2.結論およびヒトの健康保護のための勧告
3.今後の研究

1.要   約
1.1 物質の同定、特性、分析方法
クレゾールは、水酸基に対してオルト、メタ、パラの位置のいずれかがメチル基に置換されたフェノールの異性体である。市販のクレゾールは、クレゾール酸としても知られ、少量のフェノールとキシレノールと、3種類の異性体のすべてを含んでいる。しかし、市販製品には30%までのキシレノールと60%までのC9-フェノールを含み、「クレゾール酸」として知られる。物理学的には、クレゾールは白色の結晶性固体あるいは黄色の液体で構成され、フェノールに似た強い臭気を有する。強い引火性をもち、水、エタノール、エーテル、アセトン、アルカリ水酸化物に溶ける。クレゾールは水酸基に対し、空いているオルトあるいはパラの位置において求電子置換反応を起こす。また、アルデヒド類、ケトン類、あるいはジエン類と凝縮作用を起こす。

環境中および生物的媒体中の双方におけるクレゾールの存在を測定するためには、数種類の方法が利用できる。最も一般的に用いられる方法は、フレームイオン化検出器付きガスクロマトグラフィー(GC-FID)、質量分光光度法ガスクロマトグラフィー(GC-MS)、高速液体ガスクロマトグラフィー(HPLC)である。空気中のクレゾールの試料採取は、水酸化ナトリウムを用いた吸着セルあるいは固体吸着剤中の通気により可能である。

o-クレゾール
a 物質の同定
化学式 C7H8O
化学構造   3次元
分子量 108.14
IUPAC名 2-hydroxy toluene
その他の名称 2-methyl phenol,2-hydroxy toluene,
o-cresylic acid
CAS登録番号 95-48-7
EEC番号 604-004-00-9
RTECS番号 G06300000
換算係数(25℃) 1ppm=4.42mg/m3
1mg/m3=0.23ppm
b 物理的・化学的特性
表 o-クレゾールの物理的・化学的特性a
物理的状態および色 白色結晶性固体または黄色液体
臭気 フェノール様臭
空気中臭気閾値b 1.4mg/m3
水中臭気閾値c,d 1.4mg/l
水中呈味閾値d 0.003mg/l
相対密度 (25℃) 1.135g/cm3
蒸気密度 (20℃,空気=1) 3.7
沸点 (1atm) 191.0℃
融点 30.94℃
蒸気圧 (25℃) 0.31mmHg
溶解性 水 (25℃)e 25.95g/l
     他の有機溶媒 エタノール、エチルエーテル、アセトン、ベンゼン、アルカリ水酸化物の水溶液に溶解する
log n-オクタノール/水分配係数
(log KOW)f
1.95
平衡定数pKa (25℃) 10.287
生物濃縮係数g 14.1
収着係数KOC (全異性体)h 22〜3420
引火点 (閉鎖系) 81℃
発火点 598℃
大気中飽和濃度 (20℃)d 1.2g/m3
           (30℃) 2.8g/m3
屈折率 (25℃) 1.544

a 特記以外は、Weast et al.(1988);Sax & Lewis(1987);Windholz et al.(1983);Riddick et al.(1986)より引用
b Amoore & Hautala(1983)c Dietz & Traud(1978)d Verschuesen(1983)
e Yalkowsky et al.(1987)f Hansch & Leo(1985)g Freitag et al.(1982)
h Boyd(1982);Southworth & Keller(1986);Koch & Nagel(1988)
m-クレゾール
a 物質の同定(続)
化学式 C7H8O
化学構造   3次元
分子量 108.14
IUPAC名 3-hydroxy toluene
その他の名称 3-methyl phenol,3-hydroxy toluene,
m-cresylic acid
CAS登録番号 108-39-4
EEC番号 604-004-00-9
RTECS番号 G06125000
換算係数(25℃) 1ppm=4.42mg/m3
1mg/m3=0.23ppm
b 物理的・化学的特性
表 m-クレゾールの物理的・化学的特性a
物理的状態および色 無色から黄色液体
臭気 フェノール様臭
空気中臭気閾値b 0.007mg/m3
水中臭気閾値c,d 0.8mg/l
水中呈味閾値d 0.002mg/l
相対密度 (25℃) 1.030g/cm3
蒸気密度 (20℃,空気=1) 3.72
沸点 (1atm) 202.32℃
融点 12.22℃
蒸気圧 (25℃) 0.143mmHg
溶解性 水 (25℃)e 22.70g/l
     他の有機溶媒 エタノール、エチルエーテル、アセトン、ベンゼン、アルカリ水酸化物の水溶液に溶解する
log n-オクタノール/水分配係数
(log KOW)f
1.96
平衡定数pKa (25℃) 10.09
生物濃縮係数g 19.9
収着係数KOC(全異性体)h 22〜3420
引火点 (閉鎖系) 86℃
発火点 558℃
大気中飽和濃度 (20℃)d 0.24g/m3
           (30℃) 0.68g/m3
屈折率 (25℃) 1.540

a 特記以外は、Weast et al.(1988);Sax & Lewis(1987);Windholz et al.(1983);Riddick et al.(1986)より引用
b Amoore & Hautala(1983)c Dietz & Traud(1978)d Verschuesen(1983)
e Yalkowsky et al.(1987)f Hansch & Leo(1985)g Freitag et al.(1982)
h Boyd(1982);Southworth & Keller(1986);Koch & Nagel(1988)
p-クレゾール
a 物質の同定
化学式 C7H8O
化学構造   3次元
分子量 108.14
IUPAC名 4-hydroxy toluene
その他の名称 4-methyl phenol,4-hydroxy toluene,
p-cresylic acid
CAS登録番号 106-44-5
EEC番号 604-004-00-9
RTECS番号 G06475000
換算係数(25℃) 1ppm=4.42mg/m3
1mg/m3=0.23ppm
b 物理的・化学的特性
表 p-クレゾールの物理的・化学的特性a
物理的状態および色 結晶性固体または黄色液体
臭気 フェノール様臭
空気臭気閾値b 0.004mg/m3
水中臭気閾値c,d 0.2mg/l
水中呈味閾値d 0.002mg/l
相対密度 (25℃) 1.154g/cm3
蒸気密度 (20℃,空気=1) 3.72
沸点 (1atm) 201.94℃
融点 34.74℃
蒸気圧 (25℃) 0.13mmHg
溶解性 水 (25℃)e 21.52g/l
     他の有機溶媒 エタノール、エチルエーテル、アセトン、ベンゼン、アルカリ水酸化物の水溶液に溶解する
log n-オクタノール/水分配係数
(log KOW)f
1.94
平衡定数pKa (25℃) 10.26
生物濃縮係数g データなし
収着係数KOC (全異性体)h 22〜3420
引火点 (閉鎖系) 86℃
発火点 558℃
大気中飽和濃度 (20℃)d 0.24g/m3
           (30℃) 0.74g/m3
屈折率 (25℃) 1.539

a 特記以外は、Weast et al.(1988);Sax & Lewis(1987);Windholz et al.(1983);Riddick et al.(1986)より引用
b Amoore & Hautala(1983)c Dietz & Traud(1978)
d Verschuesen(1983)e Yalkowsky et al.(1987)
f Hansch & Leo(1985)g Freitag et al.(1982)
h Boyd(1982);Southworth & Keller(1986);Koch & Nagel(1988)
o-,m-,p-クレゾール混合物
a 物質の同定
化学式 C7H8O
化学構造
分子量 108.14
IUPAC名 hydroxy toluene
その他の名称 methyl phenol, hydroxy toluene, cresylic acid,
acide cresylique(French),cresoli(Italian),kresolen
(Dutch),krezol(Polish),kresol(German)
EEC番号 604-004-00-9
RTECS番号 G05950000
換算係数(25℃) 1ppm=4.42mg/m3
1mg/m3=0.23ppm
b 物理的・化学的特性
表 o-,m-,p-クレゾール混合物の物理的・化学的特性a
物理的状態および色 無色から黄色液体
臭気 フェノール様臭
相対密度 (25℃) 1.03〜1.038g/cm3
沸点 (1atm) 191〜203℃
融点 11〜35℃
蒸気圧 (38℃〜53℃) 0.975mmHg b
溶解性 有機溶媒 エタノール、グリコール、アルカリ水酸化物の水溶液に溶解する
収着係数KOC (全異性体)c 22〜3420
引火点 (閉鎖系) 82℃

a 特記以外は、Weast et al.(1988);Sax & Lewis(1987);Windholz et al.(1983);Riddick et al.(1986)より引用
b Parrish(1983)
c Boyd(1982);Southworth & Keller(1986);Koch & Nagel(1988)
クレゾールの市販品は、3種類の異性体と少量のフェノールとキシレノール類を含み、クレゾール酸として知られている(Deichmann & Keplinger,1981)。
表 クレゾールの構成成分(工業品)(USA)a
オルトクレゾール20%
メタクレゾール40%
パラクレゾール30%
フェノールおよびキシレノール類10%

a Deichmann & Keplinger(1981)
米国では、各々の異性体は、85%以上99%未満の純度で、化学薬品業者より入手できる。

クレゾール類は、フェノールに似た化学的性質を有する。

これらの化合物は、水酸基に対し、空いているオルトまたはパラの位置で求電子置換反応を起こす。塩素化、臭素化、スルホン化およびニトロ化は、この置換反応の例である。

1.2 用途、暴露源と暴露量
クレゾールは、溶剤、消毒剤、多数の他の物質の製造過程における中間体として広範囲の用途を持っている。これらの化合物は、香料、酸化防止剤、染料、殺虫剤、樹脂の製造に最も一般的に使われている。オルト-およびパラ-クレゾールは潤滑油、モーター燃料、ゴムポリマーの生産に、一方、メタ-クレゾールは爆薬の製造に用いられている。

クレゾールおよびその誘導体は、ユッカ(Yucca gloriosa)の花、ジャスミン、イースターユリ、マツ類、オーク、ビャクダンを含む種々の植物中に天然に存在しており、また、山野の火事や火山活動の生成物でもある。パラ-クレゾールは、動物およびヒトの尿中に見出されている。商業的には、クレゾールは原油やコールタールの分留中の副産物として生産されている。その少量は、自動車排気中、自治体廃棄物焼却場、石炭と木材の焼却から生成される。タバコの煙にもクレゾールが含まれる。世界におけるクレゾール類の生産量は知られていないが、米国における1990年の生産量は3万8,300トンと報告されている。

環境中のクレゾールは、蒸気相で大気へ拡散し、次いで雨水により大気から表層水と土壌へ移動する。水中ではその揮発性と、堆積物との結合および分解のため、ごく少量のクレゾールのみが検出される。土壌中においては、クレゾールは土壌との吸着係数(KOC)に依存して、軽度から高度までの移動性を示す。クレゾールは地下水中でも検出されているため、土壌中で浸出が起こると考えられる。

クレゾールへの暴露は、空気、水、食品を通じて起こる。米国における32カ所の暴露源が支配的な場所での空気中のオルト-クレゾール濃度の中央値は1.59μg/m3(0.359ppb)であった。米国の表層水中の濃度は、検出限界以下から77μg/lまでの範囲であった(STORET,1993)。工場排水により汚染された日本のある川においては204μg/m3の濃度が報告されている。また、2,100μg/lという高濃度のオルト-クレゾール、1,200μg/lのメタ-およびパラ-クレゾールの混合物が廃液中で検出されている。雨水中の濃度は、オルト-クレゾールで240〜2,800ng/l、パラ-およびメタ-クレゾールを合計して380〜2,000ng/lの範囲であった。クレゾールは食品および飲料中でも検出されている。アルコール飲料中の濃度は0.01〜0.2mg/lの範囲で検出されている。タバコの煙中の量は、フィルターなしの米国製紙巻きタバコ(長さ85mm)1本で75μgである。一般集団は、空気の吸入、飲料水、食品、飲料、皮膚接触から、クレゾールに暴露される。一般的に、適切なモニタリング・データがないため、これらの暴露源からのクレゾールの摂取の定量的推算は不可能である。職業暴露濃度では最高5.0mg/m3が報告されている。

1.3 体内動態および代謝
クレゾールは、気道および消化管から、また、経皮的に吸収される。クレゾールの吸収率と程度については、特別に詳細な研究は実施されていない。しかし、研究では、胃腸および皮膚からの吸収は速やかで広範囲にわたることが示されている。クレゾールはすべての主要臓器に分布される。クレゾールの主な代謝経路は、グルクロン酸および無機硫酸塩との抱合である。そのほかにも、ベンゼン環のヒドロキシル化と側鎖の酸化を含む経路がある。体内からのクレゾールの主要な排出経路は、抱合体としての腎臓からの排泄である。
1.4 実験哺乳類への影響;in vitro(試験管内)試験系
クレゾール蒸気による急性中毒は、これらの化合物の蒸気圧が低いため起こりそうにない。ラットにおけるクレゾールの平均致死濃度は、オルト-およびパラ-クレゾールでは29mg/m3、メタ-クレゾールでは58mg/m3と報告されている。経口LD50(50%致死量)値は、オルト-、パラ-、メタ-のクレゾールにおいて、それぞれ121、207、242mg/kg体重と報告されている。動物種間の比較では、3種の異性体すべてにおいて、毒性はラットよりもマウスの方が高く、また、濃度とともに増強した。全身性の毒性と死亡は、経皮暴露によるのかも知れない。ウサギにおける経皮LD50値は、オルト-、メタ-、パラ-、混合のクレゾールにおいて、それぞれ890、2,830、300、2,000mg/kg体重であった。ラットにおける経皮LD50値は、オルト-、メタ-、パラ-クレゾール、ジクレゾールにおいて、それぞれ620、1,100、750、825mg/kg体重であった。

クレゾールは、ウサギ、ラット、マウスの皮膚および眼に対して強い刺激性を示す。

オルト-クレゾールのエアロゾルと蒸気の混合物への短期吸入暴露は、気道への刺激、肺内の小出血、体重減少、心筋・肝臓・腎臓・神経細胞の変性を生じさせた。ラットに対する約800mg/kg体重/日以上の用量の短期経口暴露(28日間)では、体重減少や呼吸器系および消化器系の臓器重量および組織病理学的の変化が発生した。同様に、1,500mg/kg体重に暴露されたマウスの場合にはさらに重度の影響が報告されており、オルト-、メタ-、パラ-の各クレゾールの最高濃度への暴露では死亡を生じさせたが、異性体混合物の暴露からの死亡は見られなかった。

オルト-、メタ-、パラ-クレゾール蒸気へのラットの4カ月までの長期暴露では、体重減少、運動量の減少、鼻部膜および皮膚の炎症、肝臓内の変化が生じた。マウス、ラット、ハムスターの13週間までの経口暴露では、死亡、振戦(ふるえ)、体重減少、血液学的影響、臓器重量の増加、鼻部および前胃上皮の過形成が発生した。

ラットおよびマウスに対するクレゾール異性体の経口および吸入暴露は、発情周期の延長、子宮および卵巣の病理組織学的変化を生じさせた。精子形成作用への有害影響は、ラットあるいはマウスでは認められなかった。オルト-およびパラ-クレゾールに暴露されたラットとマウスでは、軽度の胎仔毒性が報告されているが、投与に関連する成長への影響(developmental effects)はごくわずかであった。

オルト-、パラ-クレゾールのin vitroの変異原性試験では、一部で陽性の結果が報じられているが、メタ-クレゾールでの報告はない。In vivo試験においては陽性の結果は得られていない。しかし、皮膚に対してその活性を促進させる、との報告はある。いずれのクレゾール異性体についても、発がん性試験は報告されていない。

1.5 ヒトへの影響
クレゾールの摂取は、口内および咽喉の灼熱感、腹部の痛みと嘔吐を引き起こす。摂取したクレゾールの標的組織/臓器は、ヒトにおいては血液と腎臓であり、肺・肝臓・心臓・中枢神経系への影響も報告されている。重症の場合には、昏睡や死亡も生じる。皮膚暴露は、重度の皮膚火傷、瘢痕化、全身性毒性、死亡の発生が報告されている。

クレゾールへの職業暴露は、通常、皮膚接触から生じる。急性暴露は、重度の火傷、無尿症、昏睡、死亡を発生させる。生殖への影響についてのデータはほとんどなく、ヒトにおける発がん性のデータは存在しない。

1.6 その他の生物への影響
微生物、無脊椎動物、魚についての観察では、クレゾールは高濃度の点暴露源においては哺乳類以外の生物に対してもリスクを与えることを示しているが、一般環境中ではそのおそれはない。
1.7 結論と勧告
環境中で通常見出される濃度においては、クレゾールは一般集団に対して重大なリスクを形成することはない。しかし、腎臓の機能不全、特殊な酵素の欠陥のある人々の場合や、高濃度の暴露条件下では健康への悪影響の可能性が存在する。

クレゾールは、高濃度の点暴露源においては、微生物、無脊椎動物類、魚類にリスクを与えるであろうが、一般環境中ではそのおそれはない。

クレゾールへの慢性暴露の影響についての情報は入手できない。したがって、クレゾールの発がん性の危険評価の情報は不十分である。亜慢性試験の結果に基づいて、3種類のクレゾール異性体のNOAEL(no-observed-adverse-effect level:無毒性量)は50mg/kg/体重/日と設定された。不確定係数(uncertainty factor)としては、動物の種類間の差異に対しての10、クレゾールの慢性毒性研究の不足および遺伝毒性と促進作用の可能性に対しての10、速やかで完全な代謝に基づく動物個体間の差異に対しての3から構成された300が勧告された。これより、クレゾールの一日摂取許容量(ADI)として、0.17mg/kg体重/日が設定された。




2.結論およびヒトの健康保護のための勧告
2.1 結   論
高濃度のクレゾールは、ヒトにおいて、経皮あるいは経口暴露では腐食性を示し、速やかに吸収されて死亡に至る強い毒性を示す、という明らかな証拠が存在する。その吸入は気道の刺激を生じさせる。クレゾールの慢性毒性についての情報はなく、また、その発がん性に関する適切なデータもない。
2.2 勧   告
a)クレゾールおよびクレゾールを含む混合物については、家庭用品も含めて、急性毒性と腐食性についての警告を明らかに表示すべきである。
b)クレゾールは皮膚を容易に浸透できる。直接触れた場合には、直ちに汚染部位を水で洗い、汚染された衣服はすべて除去すべきである。クレゾールあるいはそれを含む溶液を使用している作業者は、保護衣を着用すべきである。
c)職業暴露は最小にすべきである。



3.今後の研究
次のタイプの研究が必要である。
a)動物を用いた慢性毒性および発がん性研究。
b)クレゾールの毒性メカニズムの研究。
c)クレゾールに職業的に暴露される作業者の研究。